脊髄性筋萎縮症に対する遺伝子治療用製品「ゾルゲンスマ®点滴静注」薬価基準収載のお知らせ

プレスリリース

報道関係各位

ノバルティス ファーマ株式会社

​ノバルティス ファーマ株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長：綱場 一成、以下「ノバルティス ファーマ」）は、脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療用製品として「ゾルゲンスマ^®点滴静注」（一般名：オナセムノゲン アベパルボベク、以下「ゾルゲンスマ」）が、本日付けで薬価基準に収載されたことをお知らせします。

ノバルティス ファーマは、2 歳未満の「脊髄性筋萎縮症（臨床所見は発現していないが、遺伝子検査により脊髄性筋萎縮症の発症が予測されるものも含む）ただし、抗AAV9 抗体が陰性の患者に限る」を効能、効果又は性能として、3 月19 日に「ゾルゲンスマ」の製造販売承認を取得しました。

「ゾルゲンスマ」は、SMA の根本原因である遺伝子の機能欠損を補う遺伝子補充療法で、1 回の点滴静注で治療が完了します。SMA の原因遺伝子であるヒト運動神経細胞生存（Survival Motor Neuron: SMN）タンパク質をコードする遺伝子が組み込まれたアデノ随伴ウイルス9 型のカプシドを有する非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルス（AAV9）を利用し、正常なSMN 遺伝子を運動ニューロン等に導入してヒトSMN タンパク質を安定して発現することで、SMA に対する作用を示します。

ノバルティス ファーマの代表取締役社長である綱場 一成は次のように述べています。「日本における2 歳未満のSMA 患者さんに、この画期的な治療法を提供できることを大変嬉しく思います。『ゾルゲンスマ』は、この疾患の原因になっている遺伝子の機能欠損を補う遺伝子治療用製品で、新しい治療選択肢を必要としている患者さんの人生を大きく変える可能性があります。本品を待ち望んでいらした患者さんとご家族の方々に、安全で適正なアクセスを実現するよう今後も全力で取り組んでまいります」

脊髄性筋萎縮症とは

脊髄性筋萎縮症（Spinal Muscular Atrophy: SMA）は、脊髄前角細胞の変性・消失によって進行性に筋力低下と筋萎縮を呈する下位運動ニューロン病です¹。SMAは、常染色体劣性遺伝性の希少疾患であり、SMAの特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は、平成30年度末に全国で858人、0歳～9歳は30人と報告されております²。また、遺伝性疾患による乳幼児の主な死亡原因であり³、日本における指定難病の1つです。

SMAは、発症年齢と最高到達運動機能によってI～IV型の4タイプに分類されます（IV型は成人発症、出生前発症型で重篤なものは0型に分類する場合もあります^{1, 4}）。I型（乳児型）SMAは、重症かつ高頻度にみられ³、0～6ヵ月齢で発症し、患者の90％以上が20ヵ月齢前に死亡又は人工呼吸器による永続的な呼吸管理が必要な状態になります^{4, 5}。また、虚弱や低血圧、成長不全を伴うため、寝たきりとなり動くことができなくなります。II、III又はIV型SMAにおいても、病状の進行に伴い歩行機能の喪失および筋力の低下により、患者の社会生活が困難となり、QOLが著しく低下します。

「ゾルゲンスマ」について

ゾルゲンスマは、SMAの原因遺伝子であるヒト運動神経細胞生存（Survival Motor Neuron: SMN）タンパク質をコードする遺伝子を組み込んだ、野生型のアデノ随伴ウイルス9型（AAV9）を利用した遺伝子治療用ベクター製品です。
静脈内に投与された本品は、SMAの根本原因であるSMN1 遺伝子の機能欠損を補って、運動ニューロンでSMNタンパク質を発現させ、運動ニューロンの変性・消失を防ぎ、神経及び筋肉の機能を高め、筋萎縮を防ぐことで、SMA患者の生命予後及び運動機能を改善することが期待されます。また、導入したSMN遺伝子は患者のゲノムDNAに組み込まれることなく、細胞の核内にエピソームとして留まり、運動ニューロンのような非分裂細胞に長期間安定して存在するように設計されています。

ノバルティス ファーマ株式会社について

ノバルティス ファーマ株式会社は、スイス・バーゼル市に本拠を置く医薬品のグローバルリーディングカンパニー、ノバルティスの日本法人です。ノバルティスは、より充実したすこやかな毎日のために、これからの医薬品と医療の未来を描いています。ノバルティスは世界で約10万9千人の社員を擁しており、8億人以上の患者さんに製品が届けられています。ノバルティスに関する詳細はホームページをご覧ください。
https://www.novartis.co.jp

以上

参考文献

1. 齋藤加代子：小児科. 59（12）, 1845, 2018.
2. 難病情報センターホームページ（http://www.nanbyou.or.jp/entry/5354）（2020 年3 月時点）
3. Awano T. et al.：Neurotherapeutics. 11（4）, 786, 2014.
4. Kolb SJ. et al.：Arch Neurol. 68（8）, 979, 2011.
5. Finkel RS. et al.：Neurology. 83（9）, 810, 2014.
6. ゾルゲンスマ.jp（https://zolgensma.jp/）

ゾルゲンスマ^®点滴静注の製品概要

製品名
「ゾルゲンスマ^®点滴静注」

一般名
オナセムノゲン アベパルボベク

効能、効果又は性能
脊髄性筋萎縮症（臨床所見は発現していないが、遺伝子検査により脊髄性筋萎縮症の発症が予測されるものも含む）ただし、抗AAV9抗体が陰性の患者に限る。

《効能、効果又は性能に関連する使用上の注意》

1. SMN1遺伝子の両アレル性の欠失又は変異が確認された患者に投与すること。
2. 2歳未満の患者に投与すること。
3. 疾患が進行した患者（永続的な人工呼吸が導入された患者等）における有効性及び安全性は確立していないことから、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮すること。
4. 承認された体外診断薬を用いた検査により抗AAV9抗体が陰性であることが確認された患者に投与すること。

用法及び用量又は使用方法

通常、体重2.6kg以上の患者（2 歳未満）には、1.1×10¹⁴ ベクターゲノム（vg）/kgを60分かけて静脈内に単回投与する。本品の再投与はしないこと。本品の投与液量は下記表に従い体重に基づき算出する。

注）投与液量は体重幅の上限値に基づき算出した。

2歳未満で13.6kg以上の患者には、体重に基づき投与液量を算出すること。

《用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意》

1. 本品の調製、静脈内投与に際しては以下の点に注意すること。
   1. 本品は無菌的に調製すること。
   2. 凍結された本品は2～8℃で約16時間、又は室温にて約5.5時間で解凍する。
      解凍した本品は再凍結しないこと。
   3. 解凍後の本品は2～8℃で保存すること。
   4. 解凍後の本品は振とうしないこと。
   5. 投与前に本品の適切な投与液量をバイアルから投与用注射筒に採取すること。
   6. 投与前に本品の状態を確認し、粒子状物質や変色が認められた場合には、本
      品を投与しないこと。
   7. 投与用注射筒に本品の適切な投与液量をバイアルから採取後、8時間以内に
      本品を投与すること。採取後8時間以上経過した場合は、本品を投与せず廃
      棄すること。
   8. 本品投与前に、点滴チューブを生理食塩液でプライミングすること。
   9. 本品投与終了後、生理食塩液で点滴チューブをフラッシュすること。
   10. 使用後の本品、バイアル及び投与用注射筒等は、感染性廃棄物として、各医
       療機関の手順に従って密封等を行い、適切に廃棄すること。

2. 本品投与により肝機能障害が発現することがあることから、下表を参考にプレドニゾロンの投与を行うこと。
    

   プレドニゾロンの投与方法注)

   本品の投与24 時間前にプレドニゾロンを1 mg/kg/日で投与し、その後、本品の投与後30 日間はプレドニゾロンを1 mg/kg/日で継続する。 30 日間継続した時点で、AST 及びALT が基準値上限の2 倍以下である場合には、その後4 週間以上かけてプレドニゾロンを漸減し（最初の2 週間は0.5 mg/kg/日、次の2 週間は0.25 mg/kg/日）、プレドニゾロンを中止する。30 日間継続した時点で、AST 及びALT が基準値上限の2 倍を超えていた場合には、AST 及びALT が基準値上限の2 倍以下、その他の肝機能検査値が正常範囲内に回復するまで、プレドニゾロンを1 mg/kg/日で継続し、その後4 週間以上かけてプレドニゾロンを漸減

   注）プレドニゾロンが不耐容等で投与できない場合には、その他の副腎皮質ステロイドをプレドニゾロン換算で同等量投与すること。

承認条件及び期限

1. 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用の成績に関する調査を実施することにより、本品使用患者の背景情報を把握するとともに、本品の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本品の適正使用に必要な措置を講ずること。また、製造販売後調査等における対象患者の長期成績について、解析結果を厚生労働省及び医薬品医療機器総合機構宛てに報告するとともに、必要に応じ適切な措置を講ずること。
2. 脊髄性筋萎縮症に関する十分な知識及び経験を有する医師が、本品の臨床試験成績及び有害事象等の知識を十分に習得した上で、脊髄性筋萎縮症の治療に係る体制が整った医療機関において、「効能、効果又は性能」並びに「用法及び用量又は使用方法」を遵守して本品を用いるよう、関連学会との協力により作成された適正使用指針の周知等、必要な措置を講ずること。
3. 「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（平成15 年法律第97 号）」に基づき承認された第一種使用規程を遵守して本品を用いるよう、その使用規程の周知等、必要な措置を講ずること。

治療の流れ⁶

SMAの症状は急速に進行することがあり、可能な限り速やかに治療方針を決定し治療介入することが重要です。SMAの確定診断には、遺伝学的検査が必要で結果が出るまでには数日を要します。遺伝学的検査の結果、SMAと診断され、ゾルゲンスマを使った治療が選択された場合には、抗AAV9抗体検査が必要になります。ゾルゲンスマの治療対象となるのは、2歳未満の脊髄性筋萎縮症（SMA）で、過去にゾルゲンスマによる治療を受けたことがなく、ゾルゲンスマの成分に対し過敏症の既往がないこと、父親および母親から受け継いだSMN1遺伝子の両方が欠失または変化していることが確認されている、体重2.6kg以上の患者さんです。また、体外診断薬を用いた検査により抗AAV9抗体が陰性であることが確認されており、プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド剤に対するアレルギーまたは過敏症の既往がなく、プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド剤が投与できることも条件となります。ゾルゲンスマの投与は通常、体重2.6kg以上の患者（2歳未満）さんには、1.1×1014ベクターゲノム（vg）/kgを点滴で、60分かけて静脈内に投与します。治療は1回の投与で完了します。
ゾルゲンスマの治療により、肝機能障害、心筋トロポニンⅠの一過性の軽度上昇および血小板減少症などがあらわれることがあります。肝機能障害のリスク軽減のため、ゾルゲンスマの治療開始24時間前から一定期間、プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド剤（経口薬）を服用する必要があります。同薬の服用によって免疫力が低下するため、必ず感染症予防を実施する必要があります。また、肝機能の状態を確認するため、ゾルゲンスマ投与前および投与後3ヵ月間（1ヵ月間は週に1回、その後は2週に1回）は定期的に肝機能検査を実施する必要があります。
また、ゾルゲンスマ投与初期には、血小板数が減少するおそれがあり、ゾルゲンスマの投与前および投与後3ヵ月間（1ヵ月間は週に1回、その後は2週に1回）は定期的に血小板数を測定する必要があります。ゾルゲンスマ投与後に血小板数の異常が認められた場合には、正常範囲に回復するまで血小板数の測定を継続する必要があります。
また、投与後の長期のフォローアップとして、ゾルゲンスマを投与した患者さんは、安全性と有効性を確認する製造販売後調査（最長15年）にご協力いただく場合があります。

ゾルゲンスマの製品基本情報等は、以下をご参照ください。
https://zolgensma.jp/

承認取得日
2020年3月19日

薬価基準収載日
2020年5月20日

算定薬価
1患者当たり 1億6,707万7,222円

製造販売
ノバルティス ファーマ株式会社