JUNIO 26, 2026
Dr. Eugenia García / Dra. Gema Fernández-Juárez

Descripción de la patología

La nefropatía membranosa (NM) es una podocitopatía provocada por el depósito de inmunocomplejos (IC) en su vertiente subepitelial que activan el complemento76. En las formas primarias, los autoanticuerpos circulantes se fijan a antígenos (Ags) endógenos formando IC in situ, mientras que en las formas secundarias se piensa que son Ags circulantes (endógenos o exógenos) o inmunoglobulinas (Ig) monoclonales los que se depositan en el lado epitelial de la membrana basal (MB). 

Las formas primarias suponen el 75-80% de los casos, y los Ags implicados serían PLA2r (60-65 %), THSD7A, NELL1 (5 %), semaphorin 3B, la proteasa de serina HTRA1 y protocaderina, entre otros76. 

Las formas secundarias representan el 20-25% de los casos, y se han asociado a diversas entidades, como, p. ej., clases V de nefropatía lúpica (NL), y a Ags tales como exotoxina 1-2, NCAM1, TGFBR3…, tomadores de AINE (PCSK6), infección por Treponema pallidum (NDNF), neoplasias (NEll-1), trasplantes hematopoyéticos, y otras infecciones como el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la hepatitis B (VHB)76,77. Paradójicamente, se han observado anticuerpos anti-PLA2r en algunos pacientes con formas secundarias. No está claro si se trata de una asociación casual o de una relación causal.  

A pesar de que el panel de antígenos descritos explica aproximadamente el 90-95 % de los casos, en la práctica clínica diaria solo somos capaces de detectar anticuerpos circulantes e histológicos para PLA2r. En algunos centros, se pueden determinar anti-THSD7A, exotoxina 1-2, NELL1 en tejido..., pero la determinación del resto de los antígenos continúa estando disponible solo en el ámbito de la investigación. 

 A pesar de esta importante limitación, la determinación de los anticuerpos anti-PLA2r ha supuesto un cambio en el diagnóstico y en el seguimiento de los pacientes con NM PLA2r positivos. 

 

Presentaciones clínicas más frecuentes

La forma de presentación más frecuente es el síndrome nefrótico completo, aunque algunos casos muestran solamente proteinuria no nefrótica. La NM es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en pacientes no diabéticos. Un 80% de los casos son formas primarias y de ellas un 70% son PLA2r positivas. En las formas negativas se recomienda la detección de causas secundarias. 

En las formas primarias con anticuerpos PLA2r, se sabe que la positividad frente a los PLA2r precede al desarrollo de la proteinuria. El intervalo entre ambos hechos es variable, pudiendo ser de años, incluso décadas. Por otro lado, en un paciente que alcanza remisión, la respuesta inmunológica también precede al descenso de la proteinuria, siendo el intervalo entre ambos eventos también muy variable.  

El riesgo de alcanzar remisión clínica espontánea (35 % a los 24 meses) o, por el contrario, de progresión renal se ha estratificado según los niveles de albúmina sérica, proteinuria, función renal y los títulos de anticuerpos anti-PLA2r. El seguimiento del paciente y la monitorización continua de estos parámetros son fundamentales en la toma de decisiones78.

 

Puntos clave para el diagnóstico diferencial

Clínicos

  • La forma de presentación más frecuente es el síndrome nefrótico completo. 
  • La presencia de anticuerpos anti-PLA2r tiene una especificidad del 100% para la NM. 
  • La sensibilidad de la técnica por ELISA es del 90%. La correalización de ELISA e inmunofluorescencia directa (IFD) mejora la sensibilidad sobre todo si el resultado por ELISA está en zona gris.  
  • La presencia de anticuerpos anti-PLA2r se relaciona con formas primarias, si bien se han documentado casos de formas membranosas PLA2r positivas asociadas a sarcoidosis, VHB o neoplasias.   

Histológicos

  • Al microscopio óptico el patrón de NM es común para las formas primarias y secundarias. Los cambios histológicos de esta entidad están en las paredes de los capilares glomerulares. Las lesiones evolucionan y se describen 4 estadios; inicialmente se observan depósitos en la IFD (Img. 1) y en el microscopio electrónico (ME), al ir evolucionando aparecen las lesiones clásicas de la NM con engrosamiento de los capilares glomerulares, tanto con hematoxilina-eosina (H&E) como con técnica de tinción de PAS (Imgs. 2 y 3), y depósitos fucsinófilos con la técnica de tinción tricrómica de Masson (Img. 4). 
  • La IFD muestra depósitos subepiteliales de IgG y C3 en todos los casos y presencia de spikes con técnica de plata (Img. 5). La técnica de inmunohistoquímica (IHQ) para C4d es positiva de forma difusa a nivel glomerular. Formas secundarias deberían sospecharse ante un patrón de full-house o depósitos tubulares de IgG.  
  • El subtipo IgG4 (Img. 6) es más frecuente en formas primarias (subtipo de los anticuerpos PLA2r [Img. 7] y THS7A son los más frecuentes en las formas primarias), mientras que los subtipos IgG1 e IgG2 se han relacionado con NL o neoplasias77.  
  • La tinción granular de exotoxina 1 y 2, NCAM1 y TGFBR3 por IHQ es sugestiva de lupus eritematoso sistémico (LES) o de otra enfermedad autoinmune subyacente.  
  • La NM es C4d invariablemente positiva (casos aislados son negativos) (Img. 8).
     
IFD para IgG con depósitos pseudolineales 3+ en membrana basal glomerular en nefropatía membranosa
Img. 1. IFD para IgG que muestra depósitos granulares densamente agrupados (aspecto pseudolineal) intensos (3+) en la parte externa de la membrana basal glomerular. 40x.
H&E con engrosamiento difuso de paredes capilares glomerulares y vacuolas por reabsorción proteica en nefropatía membranosa
Img. 2. H&E. Glomérulo con engrosamiento difuso de la pared de los capilares glomerulares. Túbulo proximal adyacente al glomérulo (→ blanca). Se observan vacuolas por la reabsorción proteica. 40x.
PAS con engrosamiento global de paredes capilares glomerulares en nefropatía membranosa
Img. 3. PAS. Engrosamiento de las PCG que afecta de forma global al glomérulo. 40x.

 

Tricrómico de Masson con depósitos subepiteliales de color rojo en nefropatía membranosa
Img. 4. Tricrómico de Masson. Depósitos subepiteliales de color rojo (→ blanca). 63x.
Tinción de plata metenamina con proyecciones perpendiculares en la parte externa de la membrana basal glomerular o spikes en nefropatía membranosa
Img. 5. Tinción de plata metenamina. Proyecciones perpendiculares en la parte externa de la MBG o spikes (→ roja). 63x.
Inmunohistoquímica positiva para IgG4 en capilares glomerulares en nefropatía membranosa
Img. 6. IHQ positiva frente  a IgG4 en los capilares glomerulares. 40x.

 

Inmunohistoquímica positiva para PLA2r en capilares glomerulares en nefropatía membranosa primaria
Img. 7. IHQ positiva frente a PLA2r en los capilares glomerulares en un caso de NM primaria. 40x.
Inmunohistoquímica positiva para C4d con depósitos granulares en capilares glomerulares en nefropatía membranosa
Img. 8. IHQ positiva frente a C4d con depósitos granulares en los capilares glomerulares (similar a la IFD con IgG). 40x.

 

 

H&E: hematoxilina-eosina; IFD: inmunofluorescencia directa; 
Ig: inmunoglobulina; IHQ: inmunohistoquímica; 
MBG: membrana basal glomerular; NM: nefropatía membranosa; 
PAS: ácido peryódico de Schiff; PCG: paredes capilares glomerulares.

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