Face au cancer, l’union fait la force

Par Kevin Jiang

Peu de défis s’avèrent aussi monumentaux que la recherche de nouveaux traitements contre le cancer. Plus la recherche avance, plus il devient clair que des combinaisons de médicaments pourraient aider à s’attaquer à certains des plus grands obstacles en oncologie. Examinons cela de plus près en prenant l’exemple du cancer du poumon.

«Dans le domaine du cancer du poumon, notre compréhension scientifique toujours croissante de sa biologie a permis d’effectuer des percées incroyables», explique Anna Farago, oncologue médicale spécialisée dans le cancer du poumon et chercheuse clinique chez Novartis. «La maladie a cependant de multiples facettes, avec différents sous-types, nécessitant chacun des stratégies spécifiques. Contre de nombreux sous-types de cancer du poumon, il n’existe que peu ou pas de traitements efficaces, et il est important que nous créions de nouvelles et meilleures options pour les patients.»

Chez Novartis, les chercheuses et les chercheurs tentent d’aborder le cancer du poumon sous plusieurs angles. Cela inclut le développement de traitements longtemps attendus contre l’un des déclencheurs génétiques les plus courants du cancer, en particulier celui du poumon – une protéine que nous appelons KRAS.

De tels médicaments peuvent toutefois avoir besoin d’aide pour développer leur effet. C’est pourquoi les équipes de Novartis ont développé un «médicament partenaire» spécifique qui a le potentiel d’améliorer non seulement l’efficacité des ciblant la protéine KRAS, mais aussi de nombreux autres médicaments anticancéreux.

Mais comment a-t-on eu une telle idée? En s’attaquant à un problème jusqu’ici non résolu en oncologie: la résistance aux médicaments.

Le défi monumental du cancer du poumon

La formation rocheuse emblématique El Capitan s’élève à environ 914 mètres au-dessus du fond de la vallée de Yosemite, en Californie, aux États-Unis. Chaque jour, des aventuriers du monde entier escaladent les imposantes parois de granit. Pourtant, il y a encore un peu plus de 60 ans, la plupart des gens pensaient que son ascension était impossible.

Les scientifiques qui travaillent sur le traitement du cancer du poumon sont en quelque sorte dans la même situation. La maladie est brutale – chaque année, le cancer du poumon tue plus de personnes que tous les autres types de cancer. Autrefois, il était même considéré comme incurable. Comme les pionniers qui ont été les premiers à escalader El Capitan, les chercheuses et les chercheurs ont travaillé pendant des décennies pour comprendre la maladie, tout en développant de nouvelles perspectives pour des médicaments. Leurs efforts ont permis de mettre au point une série de thérapies qui ont changé le traitement de nombreux types de cancer du poumon. Cependant, pour d’autres types de cancer, les possibilités de traitement sont encore limitées.

Obstacles sur le chemin du traitement

La protéine KRAS¹, qui donne un signal décisif pour la croissance au sein de la cellule, est impliquée dans l’une des formes les plus complexes de cancer du poumon. Si cette protéine mute, elle demeure en permanence dans un état «allumé», obligeant ainsi la cellule à une croissance incontrôlée. Pendant près de 40 ans, tous les efforts visant à désactiver ce dysfonctionnement de KRAS ont échoué. Cependant, les scientifiques ont récemment découvert de nouveaux moyens de lutter contre une forme mutante particulière de KRAS.²

Des chercheuses et des chercheurs, notamment chez Novartis, ont mis au point des substances actives qui se lient à KRAS pendant le court laps de temps où la protéine est «inactive» et l’obligent à rester à l’état inactif afin de stopper la croissance cellulaire. Mais ces médicaments s’opposent à un obstacle de taille: nos cellules disposent d’une multitude de copies originales de KRAS (donc, en cas de mutation, de copies originales de la version mutée) et produisent durablement plus de cette protéine, ce qui peut limiter l’efficacité des médicaments.

Même les alpinistes de classe mondiale ont besoin d’un partenaire pour affronter El Capitan, pour se soutenir mutuellement et cumuler leurs forces individuelles pour relever le défi. Le même principe peut s’appliquer aux médicaments cités. Chez Novartis, les scientifiques testent une substance qui a le potentiel d’être un tel partenaire. 

Pour coordonner la croissance cellulaire, un réseau complexe de protéines transmet des signaux vers et depuis KRAS. L’une des protéines décisives de ce réseau s’appelle SHP2.

Comme un interrupteur, SHP2 contribue à éteindre et à allumer la molécule KRAS. C’est pourquoi les équipes de Novartis ont mis au point un inhibiteur de SHP2 qui devrait permettre de perturber la machinerie de l’interrupteur en collant certaines pièces. L’inhibition de SHP2 peut augmenter le nombre de molécules KRAS «inactives» disponibles dans la cellule, ce qui pourrait augmenter l’efficacité des médicaments ciblant KRAS dans cet état.

Grâce à cette synergie, les scientifiques espèrent que la combinaison de médicaments pourra contribuer à ce qu’un maximum de molécules KRAS restent inactives, afin d’empêcher les cellules cancéreuses présentant certaines mutations KRAS de se développer. Cette approche fait actuellement l’objet de plusieurs études cliniques, il faudra donc encore un certain temps avant de pouvoir évaluer sa sécurité et son efficacité chez les patients.

Un partenaire pour l’ascension

Les inhibiteurs de SHP2 pourraient également présenter des avantages d’un point de vue général.

«L’un des principaux défis de nombreux cancers avancés est qu’une résistance aux traitements peut se développer avec le temps», explique Susan Moody, oncologue médicale et chercheuse clinique chez Novartis. «Les cellules cancéreuses trouvent des moyens de contourner les médicaments, nous devons donc trouver comment les stopper.»

Les causes exactes de cette résistance aux médicaments restent difficiles à déterminer. On suppose cependant – en particulier dans le cas du cancer du poumon – que de nombreuses mutations associées au développement d’une résistance aux médicaments activent ou réactivent KRAS sous une forme ou une autre. Si SHP2 est désactivée, les cellules pourraient avoir plus de mal à activer KRAS, ce qui pourrait éventuellement ralentir ou stopper la résistance aux médicaments.

C’est dans cette optique que les équipes de Novartis mènent de nombreux essais cliniques qui testent un inhibiteur de SHP2 en combinaison avec de nombreux autres médicaments contre différents types de cancer du poumon et d’autres types de cancer.

«Nous pensons que l’inhibition de SHP2, un point de signalisation où convergent de nombreux signaux de croissance, pourrait permettre d’éliminer plusieurs mécanismes de résistance différents à la fois», explique Moody. «Nous sommes impatients d’étudier cette substance en combinaison avec d’autres médicaments pour voir si cette approche a le potentiel de lutter contre la résistance aux médicaments dans certains types de cancer.»

Il y a plus de 60 ans, une équipe d’aventuriers a mis 45 jours, répartis sur 18 mois, pour réaliser la première ascension d’El Capitan. Aujourd’hui, le couple d’alpinistes le plus rapide a atteint le sommet en moins de deux heures.

Les scientifiques continuent à chercher comment surmonter les innombrables obstacles au traitement du cancer. Mais comme le montre El Capitan, relever des défis apparemment impossibles n’est peut-être qu’une question de temps avec des efforts, de l’ingéniosité et un travail d’équipe.