## [ノバルティスのinclisiran、動脈硬化性心血管疾患患者の2 つのサブグループを対象とした解析で、LDL コレステロールの効果的かつ持続的 な低下を確認](/jp-ja/news/media-releases/prkk20210930 "ノバルティスのinclisiran、動脈硬化性心血管疾患患者の2 つのサブグループを対象とした解析で、LDL コレステロールの効果的かつ持続的 な低下を確認") Sep 30, 2021 ## プレスリリース 報道関係各位 ​この資料は、ノバルティス（スイス・バーゼル）が2021 年8 月30 日（現地時間）に発表したプレスリリースを日本語に翻訳・要約したもので、報道関係者の皆様に対する参考資料として提供するものです。本剤は日本国内では未承認です。資料の内容および解釈については英語が優先されます。英語版は をご参照ください。 - 動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有する患者にinclisiran（開発コード：KJX839）を年2 回投与した第III 相試験であるORION-9、10、11 試験の併合データを用い、脳血管疾患（Cerebrovascular disease、CeVD）または全身性動脈硬化性疾患（polyvascular disease、PVD）と診断された患者のサブグループ解析を事後的に行った。その結果、低比重リポタンパクコレステロール（LDLC）を一貫して低下させることを確認した - 全体的にinclisiran の忍容性は良好で、安全性プロファイルはプラセボと同様で、併合データ全体の結果と一貫していた1-3 - ASCVD のリスク因子の一つであるLDL-C は、最もよく知られかつ治療可能なリスク因子であるが、スタチンの普及にもかかわらず、患者の80％はガイドラインが推奨するLDL-C 目標値を未達成である4,5 **2021 年8 月30 日、スイス・バーゼル発** –ノバルティスは本日、第III 相ORION-9試験、-10 試験、-11 試験の事後プール解析2 件の結果を発表しました。ASCVD を有し、CeVD またはPVD を持つ２つのサブグループに、年2 回\*のinclisiran を投与したところ、有効かつ持続的なLDL-C の低下が見られました1,2。この結果は、欧州心臓病学会（European Society of Cardiology、ESC）が主催する2021 年ESC 学会で発表されました。 1 件目の解析では、inclisiran で治療を受けたCeVD 患者で、プラセボ群と比較してベースラインから510 日目のLDL-C 値が平均で55.2％低下しました（P＜0.0001）1。2 件目の解析では、inclisiran で治療を受けたPVD 患者で、プラセボ群と比較してベースラインから510 日のLDL-C 値が平均で48.9％低下しました（P＜0.0001）2。PVD でない患者の結果も同様であり、inclisiran 群では、プラセボ群と比較してベースラインから510 日のLDL-C 値が平均51.5％低下しました（P＜0.0001）2。 ノバルティスの循環器・腎・代謝領域開発部門統括責任者であるデビッド・スーゲル（David Soergel, M.D.）は、次のように述べています。「LDL-C が持続的に上昇した状態はASCVD のリスクを高め、心臓発作や脳卒中などの心血管イベントを引き起こしうることが分かっています。これらの解析により分かったことは、年2 回\*のinclisiran の投与で、より広範な第III 相ORION のASCVD 集団と同様に、CeVDまたはPVD を持つ小規模なASCVD の2 つのサブグループにおいても、効果的かつ持続的にLDL-C を低下させたということです。inclisiran は効率的かつ持続的なLDL-C 低下をもたらす最初で唯一の低分子二本鎖RNA（siRNA）であり、ASCVDの重要な心血管リスク因子の管理の一助となります。これは、心血管疾患による早期死亡を減らし、阻止することにより、人々の寿命曲線を改善するという私たちの夢に近づくための重要な一歩となります。」 いずれの解析においてもinclisiran の忍容性は良好で、治験薬投与期間中に発現した有害事象（TEAE）としては注射部位の事象がやや多く見られましたが、主に軽度で一過性のものであり、これはORION-9、10、11 試験の併合データの結果と一貫していました1-3。治験薬投与期間中に発現した重篤な有害事象（TESAE）は、PVD 患者でより多く報告されましたが、これは被験者のより進行した疾患に起因する可能性が高いと思われます2。 inclisiran は、欧州で初めて承認された唯一のsiRNA LDL-C 低下療法です6, 7。現在、米国食品医薬品局（FDA）およびその他の保健当局による審査を受けています。 \*初回、3 ヵ月投与後、その後は6 ヵ月毎の投与になります。 ### 脳血管疾患（CeVD）または全身性動脈硬化性疾患（PVD）と診断された患者を対象とした第III 相ORION-9、10、11 試験のサブグループ解析について 併合解析に使用したORION-9、10、11 試験は、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の18 ヵ月間（540 日）の試験であり、家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体（ORION-9 試験）、ASCVD（ORION-10 試験）、ASCVD またはASCVD と同等のリスク（ORION-11 試験）を有し、スタチン療法中でLDL-C 値の更なる低下を要する患者3,655 例を対象にinclisiran を評価したものです1-3。これらの試験の主要評価項目は、510 日目におけるLDL-C のベースラインからの変化率と、90 日目から540 日目までのLDL-C のベースラインからの時間で調整した変化率でした1-3。3 試験すべてで主要評価項目が達成されました3。安全性を540 日間評価しました1-3。 診断が確定されたCeVD の事後解析には、診断が確定されたCeVD 患者202 名（inclisiran 投与群110 名、プラセボ群92 名）が含まれました1。診断が確定されたCeVD 患者は、虚血性脳卒中の既往歴、および／または（血管造影または超音波検査による）70％を超える頸動脈狭窄の既往歴、および／または経皮的ないし外科的な頸動脈血行再建術の既往歴を有していました。 PVD の事後解析には、PVD 患者470 名（inclisiran 投与群228 名、プラセボ群242名）が含まれました2。PVD 患者は、冠動脈、脳血管、末梢血管の主要動脈血管領域のうち、2 領域以上でASCVD を有していました。 ### ORION 第III 相LDL-C 低下試験について ORION-9 試験は、医療従事者がinclisiran ナトリウム300mg（inclisiran 284mg に相当）を皮下投与したときの有効性、安全性および忍容性を評価する、ピボタル第III相、プラセボ対照、二重盲検、無作為化試験でした。家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体の臨床的または遺伝的エビデンスがあり、最大耐用量のLDL-C 低下療法（スタチンまたはエゼチミブなど）にもかかわらずLDL-C 値が高い482 例に、初回投与から3 ヵ月後、その後は6 ヵ月ごとにinclisiran を投与しました8。ORION-9試験の主要評価項目については、inclisiran は510 日目にプラセボで調整したLDL-Cの平均変化率を48％低下させ（P＜0.0001）、90 日目から540 日目までの期間で調整したLDL-C の変化率を44％低下させました（P＜0.0001）。この国際試験は8 ヵ国46 施設で実施されました8, 9。 ORION-10 試験は、医療従事者がinclisiran ナトリウム300mg（inclisiran 284mg に相当）を皮下投与したときの有効性、安全性および忍容性を評価する、ピボタル第III 相、プラセボ対照、二重盲検、無作為化試験でした。ASCVD を有し、最大耐用量のLDL-C 低下療法（スタチンおよび／またはエゼチミブなど）にもかかわらずLDL-C 値が高い患者1,561 例に、初回投与から3 ヵ月後、その後は6 ヵ月ごとにinclisiran を投与しました10。ORION-10 試験の主要評価項目については、inclisiranは510 日目にプラセボで調整したLDL-C の平均変化率を52％低下させ（P＜0.0001）、90 日目から540 日目までの期間で調整した変化率を54％低下させました（P＜0.0001）。本試験は米国の145 施設で実施されました9, 10。 ORION-11 試験は、医療従事者がinclisiran ナトリウム300mg（inclisiran 284mg に相当）を皮下投与したときの有効性、安全性および忍容性を評価する、ピボタル第III 相、プラセボ対照、二重盲検、無作為化試験でした。ASCVD またはASCVD と同等のリスクを持ち、最大耐用量のスタチン療法（エゼチミブの併用は問わず）にもかかわらずLDL-C 値が高い患者1,617 例に、初回投与から3 ヵ月後、その後は6 ヵ月ごとにinclisiran を投与しました10。ORION-11 試験の主要評価項目については、inclisiran は510 日目にプラセボで調整した変化率を50％低下させ（P＜0.0001）、90 日目から540 日目までの期間で調整した変化率を49％低下させました（P＜0.0001）。この国際試験は7 ヵ国70 施設で実施されました9, 10。 第III 相ORION-9、10、11 試験は、より大きなVictORION ダイナミック・エビデンス・ジェネレーション・アライアンスの一環として行われました。VictORIONは、inclisiran が毎日ASCVD と向き合う患者の現状を打破し、どのように大きな変革をもたらしうるかを評価することを目的として設計されています。 ### 動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）について ASCVD は、時間の経過と共に動脈内壁に主にLDL-C が蓄積する疾患です。動脈硬化性プラークの破裂は予測できず、心臓発作や脳卒中などの動脈硬化性心血管イベントを引き起こす可能性があります11, 12。ASCVD は、全心血管疾患死亡の85％以上を占めます13。ASCVD は欧州における主要な死因であり、米国におけるASCVDの負担は他の慢性疾患に比べて大きなものとなっています14, 15。ASCVD と同等のリスクとは、ASCVD イベントと同様のリスクをもたらす状態（糖尿病、家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体など）を指します10, 16。 ### inclisiran （開発コード：KJX839）について inclisiran は、RNA 干渉（RNAi）の作用機序を介してLDL-C 値を低下させ、致命的な心血管疾患であるASCVD 患者の転帰改善に役立つ可能性がある最初で唯一のsiRNA 治療薬です8, 10, 17。 inclisiran は、年2 回の投与で\*、効果的かつ持続的なLDL-C 低下により、スタチンを補完します8, 10。inclisiran は、肝臓での標的タンパク質の産生を阻害し、LDL-C の肝臓への取り込みを増加させ、血流から除去するという、他の治療法とは異なる作用があります17。inclisiran は初回投与後、3 ヵ月目に投与し、その後は6 ヵ月ごとに投与します8, 10。3 件の臨床試験では、inclisiran を6 ヵ月ごとに投与することによりLDL-C は低い値に維持されました8,10。inclisiranは皮下注射として病院で投与され、患者の受診サイクルにスムーズに組み入れられると予想されます8, 10。 第III 相試験において、inclisiran の忍容性は良好でした。最も多く報告された有害事象（inclisiran 投与患者の3％以上で、プラセボ群よりも高頻度に発現）は、注射部位反応、関節痛、尿路感染、下痢、気管支炎、四肢痛および呼吸困難でした。注射部位反応が最も多く発現しました。これらは概して軽度であり、重度または持続性の事象はありませんでした。 ノバルティスは、RNAi 治療薬のリーダーであるアルナイラム・ファーマシューティカルズ社とのライセンス・提携契約の下で、inclisiran の開発、製造、商品化の世界的な権利を取得しています。 ### 循環器・腎・代謝領域におけるノバルティスについて 患者さんの寿命を延伸させるためには、公衆衛生上の大きな課題が依然として残されており、それらに対処する必要があります。ノバルティスは、循環器・腎臓・代謝領域の疾患において確固たる地位を築いており、今も拡大しています。ノバルティスは、「エンレスト®錠」（サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物）に加え、循環器・腎・代謝疾患に対応するファースト・イン・クラスの可能性を持つ充実したパイプラインを有しています。 ### 免責事項 本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、その内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリスクなどにより、現在の予想と異なる場合があることをご了解ください。なお、詳細につきましては、ノバルティスが米国証券取引委員会に届けておりますForm20-Fをご参照ください。 ### ノバルティスについて ノバルティスは、より充実したすこやかな毎日のために、これからの医薬品と医療の未来を描いています。私たちは、医薬品のグローバルリーディングカンパニーとして、革新的な科学とデジタルテクノロジーを駆使し、医療ニーズの高い領域で変革をもたらす治療法の開発を行っており、新薬開発のために、常に世界トップクラスの研究開発費を投資しています。ノバルティスの製品は、世界中の8 億人以上の患者さんに届けられています。また、私たちは、ノバルティスの最新の治療法に多くの人がアクセスできるように革新的な方法を追求しています。約11 万人の社員が世界中のノバルティスで働いており、その国籍は140 カ国以上に及びます。詳細はホームページをご覧ください。 以上 ### 参考文献 1. Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with established cerebrovascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised clinical trials.Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021. 2. Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with polyvascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised controlled trials. Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021. 3. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182-1193. 4. Ference B, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of lipids on cardiovascular health: JACC health promotion series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1141-1156. 5. 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