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• Mit tuberöser Sklerose (TS) assoziiertes subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) betrifft vorrangig Kinder und Heranwachsende[1],[2].
  
  
• Die Zulassung beruht auf einer in den USA durchgeführten Phase-II-Studie mit 28 Patienten, in der nachgewiesen wurde, dass bei 75% der Patienten nach sechs Monaten eine Remission ihres grössten SEGA um mindestens 30% erreicht werden konnte[3].
  
  
• Vor der Zulassung von Votubia stellte die Gehirnchirurgie für Patienten mit wachsendem SEGA die einzige Behandlungsoption in der Schweiz dar[4].
  
  
• Weltweit werden bei den Regulierungsbehörden Zulassungsanträge für Everolimus zur Behandlung dieser Patientenpopulation eingereicht; die erste Zulassung wurde 2010 in den USA unter dem Namen Afinitor^® erteilt.

Basel, 11. Mai 2011 - Swissmedic, das Schweizerische Heilmittelinstitut, hat die Zulassung für Votubia^® (Everolimus) Tabletten* erteilt zur Behandlung von Patienten ab drei Jahren, die an mit tuberöser Sklerose (TS) assoziiertem subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) leiden und bei denen ein operativer Eingriff nicht in Frage kommt. Votubia ist das erste Medikament, das in der Schweiz zur Behandlung dieser Patienten zugelassen wird, wobei in erster Linie Kinder und Heranwachsende betroffen sind[1],[2]. In den USA ist Everolimus für Patienten mit SEGA unter der Handelsbezeichnung Afinitor^® Tabletten zugelassen[5].

Bei der tuberösen Sklerose handelt es sich um eine genetische Erkrankung, die zur Bildung von gutartigen Tumoren in lebenswichtigen Organen führen kann. Dabei können viele unterschiedliche Körperteile betroffen sein, am häufigsten jedoch das Gehirn[6],[7]. Die Anzeichen von TS unterscheiden sich abhängig davon, welches System und welche Organe betroffen sind[6]. SEGA bzw. gutartige Gehirntumore treten bei bis zu 20% der Patienten mit TS auf. Sie können unterschiedliche Erkrankungen nach sich ziehen, z.B. epileptische Anfälle, Gehirnschwellungen, Entwicklungsstörungen und Hautläsionen[4],[8]. Vor dieser Zulassung war ein operativer Eingriff die einzige Behandlungsoption für Patienten in der Schweiz, die an mit TS assoziiertem wachsendem SEGA leiden[4].

Die Zulassung beruht auf einer prospektiven offenen einarmigen Phase-II-Studie mit 28 Patienten. Die Ergebnisse zeigten, dass nach sechs Monate gegenüber Behandlungsbeginn bei 75% der Patienten (21 von 28) eine Remission des grössten SEGA von 30% oder mehr und bei 32% (9 von 28) eine Remission von 50% oder mehr eingetreten war. Bei den 16 Patienten, die zu Beginn der Studie an epileptischen Anfällen litten, war nach sechs Monaten gegenüber Behandlungsbeginn bei neun Patienten die Häufigkeit der Anfälle zurückgegangen, bei sechs Patienten wurde keine Änderung beobachtet, und bei einem war die Häufigkeit gestiegen. Bei 87% der Patienten (13 von 15 ausgewerteten Patienten) hatten sich Angiofibrome des Gesichts (rote erhabene Hautläsionen) nach sechs Monaten gegenüber Behandlungsbeginn verbessert[3].

"Die Zulassung von Votubia ist für Kinder und Erwachsene, die an mit tuberöser Sklerose assoziiertem SEGA leiden und für die Behandlungsoptionen bislang eingeschränkt waren, von grosser Bedeutung", erklärte Hervé Hoppenot, President, Novartis Oncology. "Mit dieser ersten Zulassung von Votubia in Europa haben wir einen wichtigen Meilenstein erreicht. Er verdeutlicht unser Engagement, Patienten in aller Welt dabei zu helfen, diese schwer zu behandelnde Erkrankung besser bewältigen zu können."

Everolimus blockiert das Protein mTOR, das als wichtiger Regulator für die Teilung der Tumorzellen, das Wachstum von Blutgefässen und den Zellstoffwechsel fungiert[9]. Tuberöse Sklerose wird durch Defekte der Gene TSC1 und TSC2 verursacht[6]. Dabei ist die Aktivität von mTOR gesteigert, was ein unkontrolliertes Wachstum und eine unkontrollierte Vermehrung von Tumorzellen, ein Wachstum von Blutgefässen sowie eine Veränderung des Zellstoffwechsels zur Folge haben kann. Dies wiederum führt zur Bildung von gutartigen Tumoren im gesamten Körper einschliesslich des Gehirns[4]. Everolimus hemmt die mTOR-Aktivität in diesem Proteinsignalweg und kann somit die Zellvermehrung, das Wachstum von Blutgefässen und die Glukoseaufnahme bei mit TS assoziiertem SEGA verringern[4].

Zulassungen der Regulierungsbehörden für diese Indikation wurden in fünf Ländern erteilt, darunter die USA, Brasilien, Guatemala und die Philippinen. Die bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und anderen Regulierungsbehörden auf der ganzen Welt eingereichten Zulassungsanträge werden derzeit geprüft.

Weltweit leiden etwa eine bis zwei Millionen Menschen an tuberöser Sklerose[6]. In Europa wird die Häufigkeit in der allgemeinen Bevölkerung auf fast neun Fälle pro 100 000 Menschen geschätzt[10]. SEGA treten bei bis zu 20% der Patienten mit TS auf[8].

Über die Phase-II-Studie
In einer prospektiven offenen einarmigen Studie erhielten 28 Patienten im Alter von drei Jahren und älter (medianes Alter = 11 Jahre, Bereich 3-34 Jahre) mit nachgewiesenem SEGA-Wachstum anfänglich Everolimus mit einer oralen Dosis von 3 mg/m² täglich bzw. jeden zweiten Tag. Insgesamt wurden 16 der 28 Patienten über mindestens 21 Monate mit Votubia behandelt[3].

Die Studie zeigte, dass nach sechs Monaten gegenüber Behandlungsbeginn bei 75% der Patienten (21 von 28) eine Remission des grössten SEGA von 30% oder mehr und bei 32% (9 von 28) eine Remission von 50% oder mehr eingetreten war[3].

Bei den 16 Patienten, die zu Beginn der Studie an epileptischen Anfällen litten und von denen Video-Elektroenzephalogramme (EEG) über 24 Stunden aufgezeichnet wurden, war nach sechs Monaten gegenüber Behandlungsbeginn bei neun Patienten die Häufigkeit der Anfälle zurückgegangen, bei sechs Patienten wurde keine Änderung beobachtet, und bei einem war die Häufigkeit gestiegen. Bei 87% der Patienten (13 von 15 ausgewerteten Patienten) hatten sich Angiofibrome des Gesichts nach sechs Monaten gegenüber Behandlungsbeginn verbessert[3]. Keiner der Patienten entwickelte neue Symptome wie erhöhten Schädelinnendruck oder eine Zunahme eines Hydrocephalus (Gehirnschwellung). Bei keinem Patienten wurde ein operativer Eingriff vorgenommen[3].

Die am häufigsten innerhalb der prospektiven offenen einarmigen Studie beobachteten unerwünschten Ereignisse (Auftreten >= 30%) waren Entzündungen im Mund, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Mittelohrentzündungen und Fieber[3]. Die Zuverlässigkeit der Studienergebnisse zur Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen und Laboranomalien ist aufgrund der geringen Anzahl von Patienten jedoch beschränkt.

Alle Daten der Studie, die Swissmedic vorgelegt wurden, beruhen auf dem Abschlusstermin vom 9. Dezember 2009.

Über Everolimus
Votubia^® (Everolimus) Tabletten sind in der Schweiz zur Behandlung von Patienten ab drei Jahren zugelassen, die an mit tuberöser Sklerose (TS) assoziiertem subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) leiden und bei denen ein operativer Eingriff nicht in Frage kommt. Sollte Everolimus in der EU zugelassen werden, wird das Medikament ebenfalls die Handelsbezeichnung Votubia tragen. In den USA sind Afinitor® (Everolimus) Tabletten zur Behandlung von Patienten zugelassen, die an mit tuberöser Sklerose (TS) assoziiertem SEGA erkrankt sind und bei denen eine Therapie erforderlich ist, die aber für eine kurative operative Resektion nicht in Frage kommen. Die Wirksamkeit von Everolimus wird anhand einer Analyse der Veränderung des SEGA-Volumens ermittelt. Klinische Vorteile wie die Verbesserung krankheitsbedingter Symptome oder eine Verlängerung des Gesamtüberlebens wurden nicht nachgewiesen.

Afinitor ist in der Europäischen Union (EU) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) zugelassen, bei denen die Erkrankung bei oder nach einer gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Therapie weiter fortgeschritten ist. Zudem ist das Medikament in den USA zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem RCC zugelassen, bei denen die Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib nicht angeschlagen hat.

In der EU ist Everolimus in unterschiedlichen Dosisstärken für Patienten mit nicht-onkologischen Erkrankungen unter der Handelsbezeichnung Certican^® erhältlich und wird zur Verhinderung der Organabstossung bei Patienten mit Herz- und Nierentransplantation eingesetzt. In den USA ist Everolimus in unterschiedlichen Dosen unter der Handelsbezeichnung Zortress^® zur Prophylaxe gegen Organabstossung bei erwachsenen Patienten mit geringem bis mässigem immunologischem Risiko bei Nierentransplantationen erhältlich.

Everolimus ist zur Verwendung in medikamentenbeschichteten Stents (drug-eluting stents, DES) exklusiv an Abbott lizenziert bzw. an Boston Scientific unterlizenziert.

Nicht alle Indikationen sind in sämtlichen Ländern zugelassen. Auf Grund der Unsicherheit klinischer Studien gibt es keinerlei Garantie dafür, dass Everolimus in anderen Ländern der Welt zur Therapie von SEGA kommerziell erhältlich sein wird.

Wichtige Sicherheitsinformationen zu Votubia/Afinitor
Votubia kann schwere Nebenwirkungen hervorrufen, so etwa Lungen- oder Atemprobleme, Infektionen und Nierenversagen, die zum Tod führen können. Geschwüre und Entzündungen im Mund sind häufige unerwünschte Ereignisse. Votubia kann sich auf die Blutwerte, Nieren- und Leberfunktion, Blutzucker- und Cholesterinwerte auswirken. Votubia kann zudem bei Schwangeren Schädigungen des Fötus verursachen. Patientinnen sollten während der Einnahme von Votubia nicht stillen.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Votubia (Auftreten >= 15%) sind Mundgeschwüre, Hautausschlag, Durchfall, Müdigkeit, akneiforme Dermatitis, Infektionen, Schwäche, Übelkeit, periphere Schwellungen, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Pneumonitis, Geschmacksstörungen, Nasenbluten, Schleimhautentzündungen, Gewichtsverlust und Erbrechen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 (Auftreten >= 2%) sind Mundgeschwüre, Müdigkeit, verringerte Leukozytenzahl, Durchfall, Infektionen, Pneumonitis und Diabetes mellitus. Es wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung und Lungenembolie beobachtet.

Disclaimer
Diese Mitteilung enthält in die Zukunft gerichtete Aussagen, die bekannte und unbekannte Risiken, Unsicherheiten und andere Faktoren beinhalten, die zur Folge haben können, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den erwarteten Ergebnissen, Leistungen oder Errungenschaften abweichen, wie sie in den zukunfts­bezogenen Aussagen enthalten oder impliziert sind. Einige der mit diesen Aussagen verbundenen Risiken sind in der englischsprachigen Version dieser Mitteilung und dem jüngsten Dokument "Form 20-F" der Novartis AG, das bei der "US Securities and Exchange Commission" hinterlegt wurde, zusammengefasst. Dem Leser wird empfohlen, diese Zusammenfassungen sorgfältig zu lesen.

Über Novartis
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* Für diese Patientenpopulation ausserhalb der Schweiz als Afinitor^® (Everolimus) Tabletten bekannt. Bei Zulassung für diese Patientenpopulation in der EU wird der Handelsname Votubia lauten.

Literatur
1. Nabbout, R., et al. Early diagnosis of subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis. In: J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999/66, S. 370-375.
2. Medkour, A., et al. Neonatal Subependymal Giant Cell Astrocytoma. In: Pediatr Neurosurg, 2002/36, S. 271-274.
3. Votubia Fachinformation für die Schweiz. Novartis. Mai 2011.
4. Krueger, et al. Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis. In: New Eng J Med, 2010/363, S. 1801-1811.
5. Afinitor Fachinformation für die USA. http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/afinitor.pdf. Zugang Mai 2011.
6. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Tuberous Sclerosis Fact Sheet. Abrufbar unter http://www.ninds.nih.gov/disorders/tuberous_sclerosis/detail_tuberous_sclerosis.htm. Zugang Mai 2011.
7. Inoki, et al. Tuberous sclerosis complex, implication from a rare genetic disease to common cancer treatment. In: HM Genetics, 2009/18, R94-R100.
8. Adriaensen, M.E., et al. Prevalence of subependymal giant cell tumors in patients with tuberous sclerosis and a review of the literature. In: Eur J Neurol, 2009/16, S. 691-696.
9. Motzer, et. al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. In: Cancer, September 2010/116(18), S. 4256-4265.
10. Orphanet Report Series. "Prevalence of rare diseases: Bibliographic Data". Abrufbar unter http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf. Zugang Mai 2011.

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